EuroWire , San Francisco : Forscher der Stanford University haben neue Erkenntnisse veröffentlicht, die einen bedeutenden Fortschritt im Verständnis der Regeneration von alterndem Gelenkgewebe und der Behandlung der zugrundeliegenden Schäden bei Arthrose, einer degenerativen Erkrankung, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind, darstellen könnten. Die Ende letzten Jahres in der Fachzeitschrift „Science“ veröffentlichte Studie zeigte, dass die Blockierung eines mit dem Alterungsprozess in Verbindung stehenden Proteins in Tiermodellen zur Knorpelregeneration führte und messbare Effekte in menschlichen Gewebeproben aufwies.
Arthrose, die häufigste Form von Arthritis, entsteht durch den Abbau des Gelenkknorpels, des glatten Gewebes, das die Knochen in den Gelenken polstert. Der Verschleiß dieses Knorpels führt zu Schmerzen, Steifheit und eingeschränkter Beweglichkeit. Die aktuelle klinische Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome, Physiotherapie und in schweren Fällen auf einen Gelenkersatz. Bislang ist keine medikamentöse Therapie zugelassen, die den Knorpelabbau selbst rückgängig machen kann.
Die von Stanford geleitete Studie identifizierte ein Protein namens 15-Hydroxy-Prostaglandin-Dehydrogenase (15-PGDH), dessen Konzentration im Gelenkknorpel mit zunehmendem Alter ansteigt und das offenbar die natürlichen Reparaturmechanismen des Körpers beeinträchtigt. In Laborstudien mit gealterten Mäusen verabreichte das Team einen niedermolekularen Inhibitor der 15-PGDH. Nach der Behandlung wurde der mit dem Alter dünner gewordene Knorpel dicker und wies Strukturmerkmale auf, die mit gesünderem Gewebe assoziiert sind, darunter eine erhöhte Expression wichtiger extrazellulärer Matrixkomponenten, die zur Aufrechterhaltung der Knorpelintegrität beitragen.
Zusätzlich zu den in natürlich gealtertem Knorpel beobachteten Effekten wurde der Inhibitor an jungen Mäusen mit chirurgisch herbeigeführten Knieverletzungen getestet, die häufige Sportverletzungen simulieren sollten. In diesen Modellen reduzierte die Behandlung die Entwicklung von arthroseähnlichen Veränderungen im Gelenkgewebe, die normalerweise nach einer Verletzung auftreten. Das Forschungsteam berichtete, dass die behandelten Tiere im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren eine verbesserte Gelenkstruktur aufwiesen.
Der in der Studie identifizierte Mechanismus beruht nicht auf der Einbringung neuer Zellen in das Gelenk. Stattdessen beobachteten die Wissenschaftler Veränderungen in der Genexpression bestehender Knorpelzellen (Chondrozyten), die zu einer Verschiebung dieser Zellen hin zu einem Profil führten, das mit der Knorpelerhaltung und -reparatur in Verbindung steht. Laboranalysen zeigten eine Abnahme der Zellpopulationen mit hoher 15-PGDH-Expression und eine Zunahme von Zellen, die Gene exprimieren, welche mit der Produktion von Kollagen Typ II und anderen für hyalinen Knorpel – jener Knorpelart, die für reibungsarme Gelenkflächen sorgt – essenziellen Komponenten verknüpft sind.
Forscher setzten den 15-PGDH-Inhibitor auch auf menschliches Knorpelgewebe ein, das von Patienten nach einer Kniegelenksersatzoperation gewonnen wurde. Nach einer Woche Behandlung in vitro zeigten diese Gewebeproben im Vergleich zu unbehandelten Proben reduzierte Abbauparameter und Anzeichen für die Neubildung von Knorpelgewebe. Die Forscher berichteten, dass das behandelte Gewebe Genexpressionsveränderungen aufwies, die mit einer Verschiebung hin zu einer jugendlicheren Knorpelzusammensetzung übereinstimmten.
Labornachweise für die Knorpelregeneration
Das in der Studie verwendete niedermolekulare Molekül wurde bereits in frühen klinischen Studien zur Behandlung altersbedingter Muskelschwäche untersucht. Dabei erwies es sich bei gesunden Probanden als sicher und biologisch aktiv. Diese Studien stehen zwar in keinem Zusammenhang mit der Knorpelstudie, liefern aber erste Sicherheitsdaten für diese Wirkstoffklasse.
Die Autoren der in Science veröffentlichten Studie beschrieben 15-PGDH als Teil einer Enzymklasse, die sie als „Gerozyme“ bezeichnen – Proteine, deren Häufigkeit mit dem Alter zunimmt und die möglicherweise zum Rückgang der Regenerationsfähigkeit verschiedener Gewebe beitragen. Frühere Arbeiten der Gruppe brachten 15-PGDH mit der Einschränkung von Regenerationsprozessen in Muskeln und anderen Organen in Verbindung. Die vorliegende Studie erweitert diese Erkenntnisse auf den Gelenkknorpel, ein Gewebe, dessen Selbstheilungsfähigkeit lange Zeit als begrenzt galt.
Die Studie untersuchte sowohl die systemische Verabreichung des Inhibitors als auch die direkte Injektion in Kniegelenke. Bei älteren Mäusen führte die systemische Gabe zu einer gleichmäßigen Zunahme der Knorpeldicke über die gesamte Gelenkfläche. In Verletzungsmodellen ähnelten die Gelenkflächen nach lokaler Injektion – basierend auf histologischen Untersuchungen – eher denen unverletzter Tiere. Die Wissenschaftler charakterisierten den regenerierten Knorpel als hyalinen Knorpel und nicht als Faserknorpel, der mechanisch weniger stabil und für die Belastung von Gelenken weniger geeignet ist.
Sicherheitsdaten aus zugehörigen klinischen Bewertungen
Die Studienautoren stellten fest, dass mit dem Inhibitor behandelter Knorpel erhöhte Signale für Moleküle wie Lubricin und wichtige Strukturproteine aufwies, die für die normale Gelenkfunktion von zentraler Bedeutung sind. Diese Marker werden in der Forschung häufig als Indikatoren für die Knorpelgesundheit untersucht, da sie zur Fähigkeit des Gewebes beitragen, mechanischer Belastung standzuhalten und glatte Gelenkflächen aufrechtzuerhalten.
Die wissenschaftliche Publikation nennt zahlreiche Mitwirkende der Stanford Medicine und kooperierender Institute. Die Forschung folgt einem Trend in der muskuloskelettalen Wissenschaft, der über die reine Symptombehandlung hinausgeht und die biologischen Prozesse degenerativer Gelenkerkrankungen erforscht und moduliert. Sie trägt außerdem zu umfassenderen Bemühungen in der Alternsforschung bei, die darauf abzielen, molekulare Zielstrukturen zu identifizieren, welche die Funktion von Geweben wiederherstellen könnten, die einst als durch das Alter irreversibel geschädigt galten.
Die Veröffentlichung der Studie hat in der Orthopädie und der biomedizinischen Forschung große Aufmerksamkeit erregt, da sie ein detailliertes molekulares Zielmolekül und einen definierten Mechanismus zur Knorpelreparatur aufzeigt, der weder auf Stammzelltransplantation noch auf Gerüststrukturen angewiesen ist. Wie bei vielen präklinischen Fortschritten weisen Forscher außerhalb des Kernteams darauf hin, dass weitere Studien, einschließlich kontrollierter klinischer Studien am Menschen, erforderlich sind, um festzustellen, ob die Ergebnisse in wirksame Therapien umgesetzt werden können. Die klinische Entwicklung erfordert eine behördliche Prüfung sowie den Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Arthrose – der Erkrankung, die die Forschung adressiert.
Der Beitrag „Bahnbrechende Forschung zielt auf Knorpelverlust bei Arthrose ab“ erschien zuerst im Manchester Examiner .